從常見的流感，到令人談之色變的SARS、埃博拉、艾滋病等致命性傳染病，由病毒所引發的各類疾病時刻威脅著人類健康。

近日，國際頂級期刊《科學》發表論文稱，中國科學家一項最新研究成果有望讓人類不再受到病毒困擾。這項研究以甲型流感病毒為模型，應用基因密碼子拓展技術人工控制病毒復制，從而將活體病毒直接轉化為疫苗，甚至可作為治療性藥物。

“此前，面對突如其來的新病毒暴發，研究界往往束手無策。”1月9日，該課題組負責人、北京大學藥學院院長周德敏在接受本報記者專訪時表示：“現在我們有了新的武器，幾乎能夠消滅任何一種病毒及其變體，可以改變這場戰斗。”

給病毒上“鎖”，讓病毒喪失復制能力

對疫苗來說，病毒活性和免疫原性是“蹺蹺板”的兩端。病毒活性高的疫苗可以激發人體更多的免疫原性，但毒性高的危害不言而喻。而沒有病毒活性的疫苗雖然安全，但免疫活性卻并不理想。

這種為難或將隨著活病毒疫苗的出現而終結。“我們團隊研發的活病毒疫苗，只是讓病毒喪失自身復制能力，卻保留了病毒的完整結構和完全感染力。”周德敏表示，這意味著這種新型疫苗一方面可以最大限度地誘導免疫反應，另一方面卻沒有病毒復制的后顧之憂。

活病毒直接轉化成疫苗，聽起來有些匪夷所思：傳統的減毒疫苗尚不能擺脫“惡魔抽簽”風險，致病性強的活病毒又怎能變成預防疾病的疫苗？

從致命性病毒“升級”為疫苗，中間的步驟卻很簡易。“我們只是給病毒加上了一把‘鎖’。”周德敏形象地比喻道：“上鎖”的病毒保留了病毒的全部天然結構，但到了人體內卻不能再復制。

所謂“上鎖”，其實是對病毒基因進行微調的形象描述。據介紹，在病毒基因組里，三個相鄰的堿基構成一個密碼子，病毒通過密碼子的序列合成蛋白質并完成復制。而在這些密碼中，有一類特殊的終止密碼子，它們的作用是終止蛋白質的合成，病毒一旦無法完成蛋白質的合成，就無法復制。

“終止密碼子就是那把‘鎖’，鎖住的正是病毒的復制能力。”周德敏解釋，研究團隊通過基因測序，在保留病毒完整結構和感染活性的基礎上，僅在基因不易發生突變的區域改變數萬個堿基中的其中三個，就像是在電腦中插入一個終止程序的文件，一旦程序走到這一步就會停止復制。

“以甲型流感病毒為例，我們在流感病毒的核糖核酸（RNA）中引入一個終止密碼子，并保留病毒的完整結構。這樣，保留了感染性的病毒進入生物體后，可以激活生物體細胞的全部免疫反應；但由于終止密碼子的存在，病毒無法進行蛋白質翻譯，因而失去復制能力。”周德敏介紹。

“失去復制能力的活病毒疫苗進入人體后，只是作為免疫系統的學習工具，發揮疫苗的作用。發現同類病毒入侵人體時，它們會加速免疫系統反應能力，使其更快地識別并把病毒全殺掉。”周德敏表示，這就是致命性傳染源變成預防性疫苗的奧妙。

鎖住了病毒復制能力，如何實現疫苗大批量生產？“鎖住的是病毒在人體內復制的能力，生產疫苗我們還有開鎖的鑰匙。”周德敏解釋說，打開病毒的復制能力需要三把鑰匙：非天然氨基酸、與這類氨基酸匹配的轉運核糖核酸以及轉運核糖核酸合成酶。已經插入終止密碼子的病毒，在三把鑰匙同時具備時就會開啟復制開關，從而復制出大規模的帶有終止密碼子的病毒，用以生產疫苗。

適用于任何病毒疫苗研發，還可能治愈致命性傳染病

從SARS、埃博拉到目前仍在困擾大多數國家和地區的寨卡病毒，每一次大規模病毒疫情橫掃肆虐時，都難以在短時間內研發出預防性疫苗。在科學高度發展的今天，人類仍然對于陌生病毒的暴發束手無策。

“我們研發的活病毒疫苗，有望打破這一僵局。”周德敏表示，由于現行的傳統疫苗研發與生產技術復雜，且不同病毒間是不通用的，一些疫苗從研發到上市至少要經過數年漫長的研發階段，難解病毒暴發時的燃眉之急。活病毒疫苗技術則非常簡單，在即使不完全了解病毒生物學知識的情況下，只需要在病毒體內引入終止密碼子終止突變，就可以將病毒直接轉化成疫苗。

“正是由于這項技術極其簡單的特性，幾乎可以適用于任何病毒疫苗的研發。”周德敏介紹，無論什么種類的病毒，只要可以獲得這個病毒的基因，并且這個病毒可以在一種細胞內復制，就可以使用我們這種方法轉化成疫苗。

“這個通用方法可以做包括艾滋病、SARS和埃博拉等幾乎任意致命性病毒的疫苗。”周德敏表示，事實上，不僅僅限于我們目前已經了解的病毒，對于那些我們現在還無法預測的、未來可能暴發的病毒，從理論上來講也是適用的。

這項新的疫苗制備技術還將大大縮短疫苗研發周期。“論文所述的甲型流感病毒疫苗的制備過程僅用了大約2周時間。”周德敏坦言，基因微調工作并不困難，但制備疫苗需要足夠量的病毒，不同病毒生長復制的快慢有別，流感病毒復制較快因而制備疫苗的時間也很短。

值得注意的是，論文還提到了“活病毒疫苗”的另一個可想象空間——治療性作用。“簡而言之，就是這種疫苗不僅有預防性作用，還有治療功效。”周德敏表示。

實驗結果表明，僅注射野生病毒的老鼠無一幸存，而同時注射有野生病毒和全病毒疫苗的老鼠大部分可以存活。進一步細胞實驗和測序結果發現，由于病毒與病毒之間會進行基因重排，而活病毒疫苗中帶有終止密碼子，野生病毒一旦重排了含有終止密碼子的基因，野生病毒也變成了疫苗，無法在體內復制。

這是不是意味著，新疫苗能成為SARS、乙肝、埃博拉、艾滋病等病毒的克星，徹底治愈這些致命性傳染病？對此，周德敏表示：“治療效果在流感為模型的動物實驗中已經證實，別的病毒行不行、在人身上行不行，還需要臨床實驗進一步驗證。但我個人有信心，我們的技術在將來會擴展到不同的病毒上，比如丙型肝炎、埃博拉、SARS等，如果未來暴發大規模的病毒疫情，人們可以在短時間內生產出大量針對性藥物。”

“SARS期間，治療方式是單一的激素類藥物，會誘發骨壞死等副作用。”周德敏認為，如果類似SARS的病毒席卷再來，新的疫苗或將成為一種新的治療策略，兩三周內就可制作出更改了終止密碼子的病毒疫苗，對病毒感染病人進行治療。

而對于乙肝、艾滋病病毒而言，或許只能作為抗原性更好的疫苗。周德敏說：“相比其他病毒而言，乙肝和艾滋病可以通過病毒整合到人體細胞的基因組里，成為人體細胞的一部分，這個時候就很難把它除掉了，理論上難以作為治療性藥物。”

動物實驗證實安全，但距離臨床尚遠

把具備活性的活病毒直接注射入人體，在以安全為基本評價標準的疫苗研發領域，幾乎是不可想象的。民眾更關注的是，如何確保疫苗安全？

“活病毒疫苗已在甲型流感病毒實驗中得到了很好的效果。”周德敏表示，經過在小鼠、豚鼠和雪貂上進行實驗，并與減毒活疫苗和野生病毒對比，發現三種動物實驗都證實了活病毒疫苗是非常安全的。

這種流感疫苗在動物身上的效果究竟有多好？“接種國內已上市的流感疫苗的老鼠存活率在10%至40%，而接種這種新型疫苗的老鼠存活率是100%。不僅全活了，而且體重也不變。”周德敏解釋，生存率和體重變化是測試流感疫苗兩個很重要的指標。

目前，周德敏已經為該技術申請了專利。盡管目前的動物實驗十分成功，但周德敏表示，他還不清楚針對該項目的人體臨床實驗何時能夠得到批準，“因為這是一項全新的研究，政府機構需要對此保持慎重的態度。而且病毒是種很聰明的生物，隨時會發生各種變化，所以未來臨床結果還有待時間的考驗。”

對于這一顛覆性研究成果，部分科學家和民眾也擔憂：人工改造的病毒會不會發生意外突變？基因改造的疫苗會不會帶來生物安全問題？

“我相信這項技術是相當安全的。”周德敏告訴記者，改造后的疫苗實際上被安上了一把牢固的“鎖”，疫苗想要復制擴增需要同時擁有三把鑰匙，而因為這三把鑰匙在自然界都不存在，打開這把鎖比登天還難。

集齊三把鑰匙，病毒的復制能力就會激活，病毒會不會自我進化出這三把鑰匙？周德敏表示，就目前而言，人體內同時進化出這三把鑰匙的概率幾乎為零。“但病毒將來能不能通過別的辦法來克服這個問題，現在還不知道。”

“為了防止疫苗生產過程中，終止密碼子發生突變復制出新病毒帶來生物安全問題，我們在實驗中引入了更多終止密碼子。”周德敏介紹，目前在疫苗中引入的終止密碼子數量增加到8個，監測范圍內沒有發現逃逸的病毒。

在論文發表前，課題組已經進行了安全性的預估和優化。“我們把引入終止密碼子的突變位置選擇在高度保守的功能區域，一旦突變，疫苗就會因為喪失功能而死掉。根據我們已有的知識和經驗，我覺得是很安全的。”周德敏說。

“科學研究存在很多未知，也有很多影響因素，從基礎研究到應用還有較長的一段路要走。”周德敏表示，希望未來這項技術可以造福社會，給廣大百姓帶來切實利益。（記者 周潔）